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Maniac Mansion apresenta a vida dos Edison; uma família que mora em uma mansão em um bairro suburbano americano nobre. Fred (Joe Flaherty) é o pai, marido, cientista e inventor. Casey (Deborah Theaker) é a mãe e esposa pragmática. O gênio adolescente Tina (Kathleen Robertson), o jovem Ike (Avi Phillips) e o pequeno Turner (George Buza) são seus três filhos. Também habitam a mansão o irmão de Casey, Harry Orca (John Hemphill), a esposa de Harry, Idella Muckle-Orca (Mary Charlotte-Wilcox) e um meteoro sensível. Fred conduz muitos experimentos que vão desde a semeadura de nuvens até salvar o meio ambiente com vermes e criar ervas daninhas mutantes gigantes. A maioria dos experimentos tem resultados indesejados. Um contratempo, para a execução completa da série, resulta em Turner sendo transformado em um adulto com a mente de uma criança e Harry sendo transformado em uma mosca com uma cabeça humana.