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Dios ha abandonado el Cielo. Es 1985: los Reagan están en la Casa Blanca y la Muerte blande la guadaña del SIDA. En Manhattan, Prior Walter (Justin Kirk) le dice a Louis (Ben Shenkman), su amante de cuatro años, que está enfermo; Louis huye. Mientras la enfermedad y la soledad devastan a Prior, la culpa invade a Louis. Joe Pitt (Patrick Wilson), un abogado mormón y republicano, es presionado por el solucionador de problemas de derecha Roy Cohn (Al Pacino) para que consiga un trabajo en el Departamento de Justicia. Pitt y Cohn están en el armario: Pitt por vergüenza y agitación religiosa, Cohn para preservar su poder y acceso. La esposa de Pitt, Harper (Mary-Louise Parker), está drogada con Valium, ansiosa por escapar de un matrimonio sin sexo. Un ángel invita a Prior a ser profeta en la muerte. La madre de Pitt y Belize (Jeffrey Wright), un amigo cercano, ayudan a Prior a elegir.