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Una chica de espíritu libre, Harleen Quinzel, se convierte en psiquiatra en el peligroso Arkham Asylum y se enamora de su paciente asesino, conocido como "el Guasón". Enamorarse del Guasón hace que Harleen abrace a su alter ego criminalmente demente como Harley Quinn y arrastra a su mejor amiga, Pamela Isley, a una serie de eventos que cambian la vida. Pam espera influir en el planeta para que "se vuelva verde" cuando su nuevo personaje, Poison Ivy, y Harley intentan rescatar a su amado Príncipe Payaso del Asilo.