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The Alienist abre quando uma série de assassinatos assombrosos e horripilantes de garotas prostitutas tomam conta da cidade de Nova York. O comissário de polícia recém-nomeado Theodore Roosevelt (Geraghty) convoca o psicólogo criminal (também conhecido como alienista) Dr. Laszlo Kreizler (Brühl) e o ilustrador de jornal John Moore (Evans) para conduzir a investigação em segredo. Eles se juntam a Sara Howard (Fanning), uma teimosa secretária determinada a se tornar a primeira detetive da polícia da cidade. Usando as disciplinas emergentes da psicologia e as primeiras técnicas de investigação forense, essa banda de forasteiros sociais se propôs a encontrar e apreender um dos primeiros serial killers da cidade de Nova York.
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