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Three Rivers é sobre a vida de doadores de órgãos, médicos e receptores dos órgãos em Three Rivers, um importante hospital de transplantes em Pittsburgh. Dra. Andy Yablonski é a líder da equipe de cirurgiões: Dra. Miranda Foster, uma mulher com fama de rebelde e que se esforça para cumprir o legado de seu pai; Dr. David Lee, o cirurgião que parte os corações das mulheres; Ryan Abbott, o novo coordenador de transplante inexperiente com uma nova forma complexa de transferência de órgãos para os pacientes; Dra. Sophia Jordan, chefe de cirurgia de órgãos, e Pam Acosta, assistente operacional e melhor amiga do Dr. Andy Yablonski. Essas são as histórias de cirurgiões de órgãos e como é estar em uma corrida contra o relógio para salvar vidas.