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Com o objetivo de criar a próxima hiper-arma da Marinha dos EUA enquanto brinca com DNA de tubarão e polvo, o geneticista visionário Nathan Sands surge com um protótipo de pesadelo: o híbrido "S-11" geneticamente aprimorado. No entanto, depois de uma tentativa fracassada de controlar a criatura, a fera imparável escapa para as águas quentes de Puerto Vallarta, no México, onde turistas desavisados e moradores desavisados se tornam sua próxima refeição. Agora, o governo quer o monstro de volta, e o ex-mercenário Andy Flynn, junto com a filha de Sands, Nicole, e o pescador Santos, parecem ser os únicos talhados para o trabalho. Eles podem parar Sharktopus, o assassino subaquático com os dentes afiados e os tentáculos da morte, antes que mate todos no resort à beira-mar?