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Rico Symes pararam após os dois experimentos destrutivos anteriores com DNA animal nos filmes Sharktopus (2010) e Sharktopus vs. Pteracuda (2014), mais uma cientista, desta vez Dra. decide mais uma vez brincar com fogo. Parece que algumas pessoas nunca aprendem, e quando a ambiciosa médica decide cruzar os genes de uma baleia assassina e de um lobo, ela inadvertidamente cria a monstruosidade híbrida incontrolável chamada lobo-baleia. Agora, enquanto o capitão do barco alcoólatra Ray e seu parceiro Pablo não deixam pedra sobre pedra para localizar o tubarão-topus que vagueia livre nas águas da República Dominicana, o pesadelo lobo-baleia causa estragos na terra. Mas o que acontece quando esses dois animais imparáveis se cruzam?