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Estreando no palco aos 16 anos, John Alexander juntou-se a uma companhia de repertório shakespeariana e em 1917 apareceu na Broadway em "O Mercador de Veneza". Embora tenha desempenhado muitos papéis no palco e em filmes, seu papel mais conhecido foi o do louco Teddy Brewster - o filho que pensa ser Theodore Roosevelt - em Arsenic and Old Lace (1942), um papel que desempenhou tanto no palco quanto no filme.