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Nascida e criada na cidade de Nova York por pais panamenhos, Melissa De Sousa frequentou a renomada High School of Performing Arts como balé e começou sua carreira como dançarina principal na The Alvin Ailey American Dance Company antes de fazer a transição para a atuação. Melissa é mais conhecida por sua atuação como a infame "Shelby" na franquia da Universal Studio The Best Man e The Best Man Holiday, estrelando ao lado de Terrence Howard, pelo qual ela ganhou uma indicação ao NAACP Image Award. Atualmente recorrente como "Alex Rivera" em Our Kind Of People na FOX, e recentemente como "Chief Ana Lopez" no Black Lightning da CW. Melissa também teve um papel de destaque como a jornalista anticoncepcional "Mirta Herrera" em On Becoming A God In Central Florida, da Showtime, contracenando com Kirsten Dunst. Ela liderou a série cult de sucesso Single Ladies para a BET Networks, onde interpretou Austin Aguilera, descrito como o latino Kim Kardashian. Uma socialite sexy e solteira que virou dona de um clube e que gostava de festas. De Sousa também estrelou ao lado de Matthew Perry na apresentação original da TNT de The Ron Clark Story, que recebeu uma indicação ao Emmy de Melhor Filme Feito para Televisão. Outros trabalhos no cinema incluem Laurel Canyon, de Lisa Cholodenko, com Frances McDormand, Miss Simpatia, de Donald Petrie, ao lado de Sandra Bullock, e o sucesso independente Constellation, ao lado de Zoe Saldana. Seus créditos na televisão incluem papéis regulares em Reed Between The Lines, Second Time Around, One on One, o drama de Darren Star The $treet for FOX, Valley Of The Dolls e Damon, com Damon Wayans produzido por Carsey-Werner, também para FOX. . Os créditos de Guest Star incluem Criminal Minds, Elementary, Shameless e inúmeros outros. De Sousa atualmente reside em Nova York.