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Nicole DeHuff nasceu em 6 de janeiro de 1975 em Oklahoma. Ela começou seus estudos de atuação no prestigioso Carnegie Mellon Acting Conservatory. Seu primeiro papel no cinema foi na comédia de sucesso Meet the Parents (2000), em que ela co-estrelou com Robert De Niro e Ben Stiller. Sua personagem (Deborah Byrnes) foi a irmã cujo casamento causou o caos para sua família. Em seguida, ela apareceu em uma capacidade de convidado em programas de televisão como CSI: Miami (2002), Monk (2002) e The Practice (1997). Nicole se casou em 2000 com Ari Palitz, mas não teve filhos. Ela faleceu de pneumonia em 16 de fevereiro de 2005 em Los Angeles. Ela tinha 30 anos de idade.