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Ellen Greene estava atuando como cantora de boate em vários clubes da cidade de Nova York e pisando nos painéis do teatro de Nova York diante de seu amigo e mentor, o cineasta Paul Mazursky a escalou em seu primeiro filme, Next Stop, Greenwich Village (1976). foi premiado com a parte de Sarah, ao lado de Lenny Baker. Quatro anos depois de ter originado o papel de Audrey, a masoquista mais adorável, de coração dourado e mais doce da história da comédia musical na peça de Howard Ashman em 1982, Off-Broadway, A Pequena Loja dos Horrores, a atriz reprisou o papel na adaptação cinematográfica de Frank Oz , Little Shop of Horrors (1986) (na qual ela estrelou ao lado de Rick Moranis e Steve Martin). Até o presente momento, esse é o papel mais comentado e celebrado da atriz. Alguns anos depois, Greene estrelou o filme de drama americano Talk Radio (1988), interpretou Ellen, ao lado de Eric Bogosian e Alec Baldwin. Além do trabalho da atriz nesses dois filmes, e da série de televisão de drama e drama de fantasia da ABC, Pushing Daisies (2007), na qual ela e Swoosie Kurtz interpretam Lily e Vivian Charles, as irmãs agorafóbicas. Greene também forneceu seu talento para Law & Order (1990), The X-Files (1993), Heroes (2006) e The Young and the Restless (1973). Em julho de 2015, Greene trouxe de volta Audrey para um renascimento de duas noites de Little Shop of Horrors no New York City Center. Ela estrelou ao lado de Jake Gyllenhaal (que substituiu Moranis). O avivamento recebeu ótimas críticas e, de acordo com o The New York Times, quando Greene entrou no palco, ela recebeu o tipo de aplauso que você pode imaginar cumprimentando a ressurreição de Maria Callas na Metropolitan Opera para uma apresentação além da sepultura de "Norma".