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Nascida Mildred Linton em Ottumwa, Iowa, em 12 de dezembro de 1909, Karen Morley foi adotada por uma família abastada que se mudou para Los Angeles em meados da década de 1920. Ela se matriculou na Hollywood High School e estudou medicina na UCLA, mas uma aula de teatro mudou suas ambições de carreira. Depois de estudar na Pasadena Playhouse, ela assinou com a Fox Studios e sua grande chance veio quando o produtor Howard Hughes a escolheu para interpretar a loira no épico policial de 1932, Scarface (1932). Morley foi contratado pela MGM e estrelou filmes do início dos anos 1930, como Mata Hari (1931) (com Greta Garbo), Arsène Lupin (1932) (com John Barrymore), Dinner at Eight (1933) (com Jean Harlow), bem como filmes com Lionel Barrymore, Wallace Beery e Boris Karloff. Em 1934, Morley deixou a MGM após discussões sobre seus papéis e sua vida privada, incluindo sua intenção de começar uma família e seu casamento com o diretor Charles Vidor. Continuou a trabalhar como performer freelance, aparecendo em Our Daily Bread (1934), de Michael Curtiz, Black Fury (1935) e Pride and Prejudice (1940). Em 1947, sua carreira no cinema foi interrompida quando ela testemunhou perante o Comitê de Atividades Antiamericanas da Câmara e se recusou a responder a perguntas sobre sua possível inscrição no Partido Comunista. Depois disso, ela continuou promovendo causas de esquerda e se casou com o ator Lloyd Gough. Em 1954, ela concorreu sem sucesso como candidata a vice-governadora de Nova York pelo Partido Trabalhista Americano. Morley morreu em 8 de março de 2003 no Motion Picture Country House em Woodland Hills.