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Missi Pyle nasceu Andrea Kay Pyle em 16 de novembro de 1972 em Houston, Texas, e foi criada em Memphis, Tennessee. Filha de Linda e Frank Pyle, ela tem quatro irmãos mais velhos, as irmãs Debbie e Julie e os irmãos Sam e Paul. Pyle frequentou a Escola de Artes da Carolina do Norte e se formou em 1995. Desde então, Pyle teve uma carreira significativa em muitos filmes e séries de televisão. Ela também estabeleceu paralelamente uma carreira de cantora como membro da banda country-rock Smith & Pyle com a atriz Shawnee Smith. Pyle começou uma carreira de ator desempenhando um papel menor no filme de comédia As Good as It Gets (1997), estrelado por Jack Nicholson e Helen Hunt.Seus seguintes papéis notáveis foram na paródia de ficção científica Galaxy Quest (1999),Home Alone 4: Taking Back the House (2002), onde ela desempenhou seu primeiro papel como vilã,Tim Burton filma Big Fish (2003) e Charlie and the Chocolate Factory (2005), estrelado por Johnny Depp e Christopher Lee,Just My Luck (2006), estrelado por Lindsay Lohan,e Soccer Mom (2008), onde teve um papel duplo.Pyle também desempenhou papéis especiais em muitas séries de televisão, como Mad About You (1992), também estrelado por Helen Hunt,Fraser (1993),Aquele com os dentes de Ross (1999),Ally McBeal (1997),três episódios de Two and a Half Men (2003),três episódios de Boston Legal (2004),Anatomia de Grey (2005),dois episódios de Heróis (2006),e dois episódios de The Mentalist (2008).Pyle também é uma atriz de voz ocasional,e dublou personagens em um episódio da série Family Guy (1999) e dois episódios de American Dad!(2005). Pyle começou uma carreira como cantora quando conheceu Shawnee Smith em 2007 durante as filmagens de um piloto de comédia da ABC. Pyle afirmou que seu sonho era estar em uma banda de rock, e Smith deu a ela a oportunidade de criar a banda de country rock Smith & Pyle em Los Angeles, Califórnia. Seu álbum de estreia "It's OK to Be Happy" (2008) foi gravado em Joshua Tree, Califórnia, e foi lançado por sua própria gravadora quando eles se tornaram parceiros de negócios. Sua primeira apresentação ao vivo foi no Texas em 18 de janeiro de 2008 e desde então, a banda se apresentou em vários outros estados, principalmente em West Virginia, até 29 de maio de 2010 na Califórnia. Em 2011, as atrizes se separaram oficialmente antes de seu segundo álbum ser concluído.