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Los hermanos Dalton (Joe, Jack, William y Averell) están encarcelados en la Penitenciaría de Nevada bajo la atenta mirada del director Melvin Peabody. Repetidamente diseñan planes de escape, aprovechando las debilidades del sistema de seguridad o las oportunidades que se les presentan. Su libertad y su regreso a una vida delictiva son sus objetivos finales. Sin embargo, cada escape exitoso es de corta duración. Se encuentran de vuelta en la penitenciaría o en otros entornos similares a una prisión. La vida cotidiana de los Dalton se complica aún más por un grupo de personajes recurrentes, como el tonto perro guardián Rantanplan, la sexy bibliotecaria Miss Betty, el excéntrico médico brujo Fabulous Falcon y el jefe tribal Crazy Wolf. A veces ayudan a los Dalton y, a veces, insinúan sus planes.