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Pinky (Rob Paulsen) y Brain (Maurice LeMarche), dos ratones de laboratorio genéticamente mejorados, todavía están intentando conquistar el mundo. Sin embargo, ahora que han perdido su hogar en Acme Labs, ahora están operando desde la casa de la amante de los animales Elmyra Duff (Cree Summer). Ahora Pinky y Cerebro deben soportar continuamente a Elmyra y evitar a Rudy Mookich, el matón del vecindario que quiere darles de comer a su serpiente mascota. Agregue a eso una organización secreta que está tratando de matar al Cerebro solo para poder apoderarse del mundo. Sin embargo, dadas todas estas complicaciones, los planes de Pinky y Brain generalmente fallan antes de que puedas decir "Troz" ("Zort" escrito al revés).