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Smith, un informante de la mafia que se esconde con el Programa de Protección de Testigos, decide escapar y esconderse en el desierto de Arizona. Los federales lo alcanzan y lo rescatan justo antes de que un grupo de sicarios logre silenciarlo para siempre. En el curso de alejar a Smith de los matones de la mafia, el par de agentes asignados para protegerlo giran hacia un tramo abandonado de la carretera apodado 'Ruta 666' después de la misteriosa muerte de una cuadrilla de la prisión. A medida que los tres continúan su camino, pronto descubren qué le sucedió a la cuadrilla de cadenas y cómo la carretera ganó su nombre.