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En el año 3048, el herido Lord Kagemitsu Daigo propone un trato para gobernar el mundo entero a cuarenta y ocho demonios en su templo sellado. A cambio, los demonios piden cuarenta y ocho partes del cuerpo de su hijo por nacer. Cuando nace el bebé mutilado, su madre lo pone en una canasta en el río para salvar su vida. El bebé sobrevive y se convierte en el asesino de demonios Hyakkimaru que destruye demonios para recuperar las partes de su cuerpo. Durante su viaje, conoce a la ladrona Dororo, quien fue criada como un niño después de la muerte de sus padres por el malvado Lord Daigo, en una pequeña ciudad, se hace amiga de Hyakkimaru y se une a él en su búsqueda de venganza contra el clan de Daigo.