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Continuando donde lo dejaron el Dr. Nathan Sands y el Dr. Rico Symes después de los dos experimentos destructivos anteriores con ADN animal en las películas Sharktopus (2010) y Sharktopus vs. Pteracuda (2014), otra científica más, esta vez la Dra. Elsa Reinhardt, decide una vez más jugar con fuego. Parece que algunas personas nunca aprenden, y cuando la ambiciosa doctora decide cruzar los genes de una orca y un lobo, sin darse cuenta crea la monstruosidad híbrida incontrolable llamada ballena lobo. Ahora, mientras el alcohólico capitán del barco Ray y su compañero Pablo no escatiman esfuerzos para localizar al tiburón que deambula libre en las aguas de la República Dominicana, el lobo ballena de pesadilla causa estragos en la tierra. ¿Pero qué sucede cuando estas dos bestias imparables se cruzan?