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Debutando en el escenario a los 16 años, John Alexander se unió a una compañía de repertorio de Shakespeare y en 1917 apareció en Broadway en "El mercader de Venecia". Aunque interpretó muchos papeles tanto en el escenario como en el cine, su papel más conocido fue el del loco Teddy Brewster, el hijo que se cree Theodore Roosevelt, en Arsenic and Old Lace (1943), un papel que interpretó tanto en el escenario como en en la película.