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Nacida y criada en la ciudad de Nueva York por padres panameños, Melissa De Sousa asistió a la reconocida Escuela Superior de Artes Escénicas como estudiante de ballet y comenzó su carrera como bailarina principal en The Alvin Ailey American Dance Company antes de pasar a la actuación. Melissa es mejor conocida por su actuación como la infame "Shelby" en la franquicia de Universal Studio The Best Man y The Best Man Holiday, protagonizada junto a Terrence Howard, por la que obtuvo una nominación al Premio NAACP Image. Actualmente recurrente como "Alex Rivera" en Our Kind Of People en FOX, y recientemente como "Jefe Ana López" en Black Lightning de CW. Melissa también tuvo un papel destacado como la periodista que toma pastillas "Mirta Herrera" en On Becoming A God In Central Florida de Showtime junto a Kirsten Dunst. Dirigió la exitosa serie de culto Single Ladies para BET Networks, donde interpretó a Austin Aguilera, descrito como el Kim Kardashian latino. Una socialité sexy y soltera convertida en dueña de un club, a la que le gustaba ir de fiesta. De Sousa también actuó junto a Matthew Perry en la presentación original de TNT de La historia de Ron Clark, que obtuvo una nominación al Emmy a Mejor película hecha para televisión. Otros trabajos cinematográficos incluyen Laurel Canyon de Lisa Cholodenko con Frances McDormand, Miss Congeniality de Donald Petrie junto a Sandra Bullock y el éxito independiente Constellation junto a Zoe Saldana. Sus créditos televisivos incluyen papeles regulares en series como Reed Between The Lines, Second Time Around, One on One, el drama de Darren Star The $treet para FOX, Valley Of The Dolls y Damon, con Damon Wayans producido por Carsey-Werner, también para FOX. . Los créditos de Guest Star incluyen Criminal Minds, Elementary, Shameless y muchos otros. De Sousa actualmente reside en Nueva York.