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Michael Wayne era el hijo mayor de John Wayne y su primera esposa, Josephine Alicia Saenz, la hija de una familia latina socialmente prominente que vivía en Los Ángeles. Se graduó de la Universidad Loyola de California en 1956 y sirvió en la Reserva de la Fuerza Aérea de EE. UU. Su interés por la producción cinematográfica comenzó cuando se desempeñó como asistente de producción durante el rodaje del clásico de John Ford 1951 The Quiet Man (1952), protagonizada por su padre. Michael Wayne se unió a la producción cinematográfica de su padre, Batjac, durante el rodaje de El Álamo (1960) y se convirtió en el productor de línea de McLintock. (1963). Posteriormente produjo muchos vehículos estrella para su padre, incluidos Brannigan (1975), The Green Berets (1968), Big Jake (1971) y The Train Robbers (1973). Tras la muerte de su padre por cáncer en 1979, Michael Wayne se desempeñó como director de Wayne Enterprises, propietaria de muchas de las películas de su padre. Otros intereses comerciales incluyeron la distribución de películas, la comercialización de la imagen de su padre, bienes raíces y otras inversiones. También se desempeñó como presidente de la junta del John Wayne Cancer Institute en Saint John's Health Center.